近年來(lái)，隨著中藥的不良反應(yīng)事件報(bào)道的增多，中藥毒性問(wèn)題已經(jīng)越來(lái)越受到關(guān)注。研究中藥藥物的有害作用及機(jī)制，目的是指導(dǎo)臨床合理用藥，降低藥物不良反應(yīng)以及減少因藥物毒性導(dǎo)致的新藥開(kāi)發(fā)失敗。中藥毒性的研究主要是從中藥有毒成分、配伍、毒性評(píng)價(jià)指標(biāo)、動(dòng)物選擇等方面展開(kāi)；大多數(shù)為嚙齒類(lèi)動(dòng)物和非嚙齒類(lèi)動(dòng)物的急性毒性和長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)，以及特殊毒性和靶器官毒性。

中科檢測(cè)能夠開(kāi)展中藥藥品毒理學(xué)檢驗(yàn)檢測(cè)，除了對(duì)中藥飲片、中藥復(fù)方和中成藥的毒性成分、劑量、毒性機(jī)制進(jìn)行研究外，還更多考慮中藥炮制、配伍對(duì)毒性的影響。中科檢測(cè)動(dòng)物毒理試驗(yàn)中心，建立科學(xué)的毒理檢測(cè)質(zhì)量保障體系，開(kāi)展給藥毒性試驗(yàn)、局部毒性試驗(yàn)、免疫原性試驗(yàn)、安全性藥理試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)等。

中藥藥品毒理學(xué)檢驗(yàn)檢測(cè)項(xiàng)目

單次給藥毒性試驗(yàn)（又稱(chēng)急性毒性試驗(yàn)）：嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)

I.定義：指藥物在單次或者24H內(nèi)多次給予后一定時(shí)間內(nèi)動(dòng)物所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)研究，其試驗(yàn)核心在于觀察動(dòng)物給藥后出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。

II.意義：①對(duì)初步闡明藥物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要作用。

②對(duì)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)具有直接參照作用。

③對(duì)后期人體臨床試驗(yàn)的起始劑量的選擇有參考意義。

III.動(dòng)物要求：至少采用嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)的兩種哺乳動(dòng)物，通常采用兩種性別的健康成年動(dòng)物，雌雄各半。

IV.試驗(yàn)方法：應(yīng)根據(jù)受試藥物的特點(diǎn)，經(jīng)過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)選擇合適的劑量，原則上給藥量應(yīng)包括從未見(jiàn)毒性反應(yīng)的劑量到出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的劑量或達(dá)到最大給藥量，常用的試驗(yàn)方法有近似致死量法，最大給藥量法；最大耐受量法；固定劑量法；半數(shù)致死量法；累計(jì)劑量法（金字塔法）等。

V.試驗(yàn)內(nèi)容：

①給藥后按試驗(yàn)設(shè)計(jì)采血或組織進(jìn)行分析，研究暴露量與時(shí)間之間關(guān)系。

②試驗(yàn)動(dòng)物一般連續(xù)觀察至少14d,觀察毒性反應(yīng)的癥狀以及出現(xiàn)，恢復(fù)以及死亡時(shí)間，常見(jiàn)的觀察指征包括⑴臨床癥狀（動(dòng)物外觀；行為；飲食；對(duì)刺激的反應(yīng)；分泌物；排泄物）⑵死亡情況（時(shí)間和瀕死反應(yīng)）⑶體重變化（給藥前和給藥后觀察期）

③動(dòng)物安.樂(lè)死后進(jìn)行大體解剖并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，判斷毒性靶器官。

反復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（又稱(chēng)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)）：嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)

I.定義：指觀察動(dòng)物重復(fù)給藥后所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，是非臨床安全評(píng)價(jià)中綜合性*，獲得信息最多和對(duì)臨床指導(dǎo)意義最大的一項(xiàng)毒理試驗(yàn)。(由于試驗(yàn)周期長(zhǎng)，耗資大，為減少盲目性，通常在經(jīng)藥理試驗(yàn)和急毒試驗(yàn)或預(yù)實(shí)驗(yàn)后，在確認(rèn)試驗(yàn)藥物有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值時(shí)才進(jìn)行)

II.意義：

①預(yù)測(cè)藥可能引起的臨床不良反應(yīng)，為臨床不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和防治解救提供參考。

②判斷藥物重復(fù)給藥的毒性靶器官和靶組織。

③確定未觀察到臨床不良反應(yīng)的劑量水平（NOAEL）,將結(jié)果外推至人體，計(jì)算第一次人體臨床試驗(yàn)（FIH）的起始劑量，為后續(xù)臨床試驗(yàn)提供安全劑量范圍。

III.動(dòng)物要求：通常采用嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)的兩種哺乳動(dòng)物，通常用大鼠和比格犬或猴，一般選擇正常，健康和性成熟動(dòng)物，必要時(shí)選用疾病動(dòng)物模型進(jìn)行試驗(yàn)，

IV.試驗(yàn)設(shè)計(jì)：

①給藥期至少設(shè)低中高三個(gè)劑量組，以及一個(gè)溶媒或輔料對(duì)照組，高劑量原則上使動(dòng)物產(chǎn)生明顯毒性反應(yīng)，低劑量原則上相當(dāng)于或高于動(dòng)物藥效劑量或臨床使用量的等效劑量。中劑量結(jié)合毒性作用機(jī)制和特點(diǎn)介于兩者之間。

②設(shè)置恢復(fù)期，恢復(fù)期長(zhǎng)短依據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和靶器官毒性反應(yīng)和恢復(fù)情況確定，一般不少于4周，在給藥介紹后對(duì)部分動(dòng)物繼續(xù)開(kāi)展恢復(fù)期觀察，以了解毒性反應(yīng)的可逆性和可能出現(xiàn)的遲發(fā)毒性。

③給藥途徑一般應(yīng)與臨床擬用途徑保持一致。

④長(zhǎng)毒試驗(yàn)時(shí)間一般根據(jù)臨床給藥療程決定，例如臨床給藥療程為2周時(shí)，需要進(jìn)行1個(gè)月的動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)以支持藥物上市申請(qǐng)，若給藥療程為2周至1個(gè)月時(shí)，則需要進(jìn)行3個(gè)月的動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)。

V.試驗(yàn)內(nèi)容：

①給藥后按試驗(yàn)設(shè)計(jì)采血或組織進(jìn)行分析，研究暴露量與時(shí)間之間關(guān)系。

②觀察毒性反應(yīng)的癥狀，常見(jiàn)的觀察指征包括⑴臨床癥狀（動(dòng)物外觀；行為；飲食；對(duì)刺激的反應(yīng)；分泌物；排泄物）及體重變化（給藥前和給藥后觀察期），詳細(xì)記錄各項(xiàng)指標(biāo)盡早發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)并反映出指標(biāo)參數(shù)變化與試驗(yàn)期限的關(guān)系。

③給藥結(jié)束后，對(duì)主試驗(yàn)組動(dòng)物進(jìn)行系統(tǒng)的的大體解剖，稱(chēng)重主要臟器并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查出具完整的病理學(xué)檢查報(bào)告。

生殖毒性試驗(yàn)[生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)(生殖I段)、胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)（生殖II段）]

I.定義：指研究藥物對(duì)哺乳動(dòng)物生殖功能和發(fā)育過(guò)程的影響，包括I段：一般生殖毒性試驗(yàn)，II段：致畸敏感期試驗(yàn)和III段：圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)。

I段：一般生殖毒性試驗(yàn)：是研究從交配前受孕再到著床，藥物對(duì)生育力與早期胚胎發(fā)育的毒性試驗(yàn)評(píng)價(jià)藥物對(duì)動(dòng)物生殖的毒性和干擾作用。

II段：致畸敏感期試驗(yàn)：指妊娠動(dòng)物從胚胎著床到胚胎主要器官形成和到妊娠終止，評(píng)價(jià)藥物對(duì)妊娠動(dòng)物，胚胎和胎仔發(fā)育的影響。

III段：圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)：指胎仔出生到離乳再到性成熟，評(píng)價(jià)妊娠動(dòng)物較非妊娠增強(qiáng)的毒性，出生前后子代的死亡，發(fā)育和功能缺陷的情況。

II.目的：預(yù)測(cè)藥物可能產(chǎn)生的對(duì)生殖細(xì)胞和受孕，妊娠，分娩和哺乳等親代生殖功能的不良影響，以及對(duì)子代胚胎-胎兒發(fā)育，出生后發(fā)育的不良影響。

III.動(dòng)物要求：通常采用與其他毒理試驗(yàn)相同的種屬，利于與其他結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，一般至少采用一種動(dòng)物，嚙齒類(lèi)常用大鼠，非嚙齒類(lèi)常用于家兔，選用動(dòng)物需是年輕，性成熟，雌性動(dòng)物需未經(jīng)產(chǎn)。（對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物的要求是與人類(lèi)接近，體型小，繁殖快，價(jià)廉，妊娠期短，產(chǎn)仔數(shù)多）

IV.試驗(yàn)設(shè)計(jì)：

①試驗(yàn)一般設(shè)三個(gè)劑量組和一個(gè)溶劑對(duì)照組。

②給藥原則與臨床擬用一致。

③通常孕鼠不少于20只。

④高劑量應(yīng)出現(xiàn)一些輕微的母體毒性反應(yīng)或最大耐受量，低劑量應(yīng)為未觀察到臨床不良反應(yīng)的劑量水平（NOAEL）。

⑤給藥期：

對(duì)于I段雄鼠在交配前4-10周至交配結(jié)束，雌鼠在給藥前兩周開(kāi)始給藥至胚胎著床（GD6-GD7）。

對(duì)于II段，雌鼠雌兔在胚胎著床到胚胎主要器官形成（GD6-GD18）。

對(duì)于III段，從胚胎主要器官形成到哺乳期結(jié)束（GD15-PND18）。
V.試驗(yàn)內(nèi)容：

①給藥后按試驗(yàn)設(shè)計(jì)采血或組織進(jìn)行分析，研究暴露量與時(shí)間之間關(guān)系。

②在統(tǒng)計(jì)給藥后反應(yīng)，死亡情況，體重飲水飲食的基礎(chǔ)上，統(tǒng)計(jì)雄鼠生育率，精仔數(shù)量，活動(dòng)能力和畸形率等，雌鼠統(tǒng)計(jì)受孕率，妊娠率，著床死亡率，產(chǎn)仔，死仔，畸形數(shù)以及其子代存活生長(zhǎng)發(fā)育情況等。

③通常情況下，在進(jìn)行到臨床研究開(kāi)始前需提供生殖毒性I段和II段研究資料，在上市申請(qǐng)時(shí)提供III段研究資料。

免疫原性試驗(yàn)

安全藥理試驗(yàn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究、心血管系統(tǒng)（犬和猴的遙測(cè)和非遙測(cè)技術(shù)）、呼吸系統(tǒng)

遺傳毒性試驗(yàn)

用于檢測(cè)通過(guò)不同機(jī)制直接或間接誘導(dǎo)遺傳學(xué)損傷的受試物的體內(nèi)和體外試驗(yàn)，主要用于預(yù)測(cè)受試物的致癌性。我國(guó)藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)于新藥的致癌性試驗(yàn)的要求時(shí)：⑴新藥結(jié)構(gòu)與已知的致癌性物質(zhì)有關(guān)，代謝產(chǎn)物與已知的致癌物相似；⑵在長(zhǎng)毒試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒性作用或能使某些臟器，組織細(xì)胞異常活躍的新藥，以及致突變結(jié)果為陽(yáng)性的新藥必須報(bào)送致癌試驗(yàn)資料。由于致癌試驗(yàn)耗費(fèi)大量時(shí)間和動(dòng)物資源，只有當(dāng)確實(shí)需要通過(guò)長(zhǎng)期動(dòng)物給藥研究人體中藥物暴露所導(dǎo)致的潛在致癌性時(shí)，才進(jìn)行致癌試驗(yàn)，通常使用大鼠或小鼠。

藥品毒理檢測(cè)服務(wù)對(duì)象：

醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)、藥廠、醫(yī)藥公司、醫(yī)院、學(xué)校等。

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